监测国际人用药品注册技术协调会（ICH）指南的执行和落实情况——2021 年项目报告

引用本文

Juan Lara，Magda Bujar*，曾亚莉/译.监测国际人用药品注册技术协调会（ICH）指南的执行和落实情况——2021 年项目报告[J].中国食品药品监管.2022.06（221）：92-107.

监测国际人用药品注册技术协调（ICH）指南的执行和落实情况

——2021 年项目报告

Monitoring Implementation and Adherence to ICH Guidelines

- 2021 Project Report

Juan Lara

国际监管科学创新研究中心（CIRS）

Center for Innovation in Regulatory Science（CIRS）

Magda Bujar*

国际监管科学创新研究中心（CIRS）

Center for Innovation in Regulatory Science（CIRS）

编译：曾亚莉

科睿唯安信息服务（北京）有限公司

ZENG Ya-li

Clerivate Analytics Information Services (Beijing) Company Ltd.

注：国际监管科学创新研究中心（CIRS）是科睿唯安旗下的一家位于英国的独立运营分支机构，隶属于科睿唯安（英国）。CIRS 的使命是维护其在业界的权威领导地位，运用科学方法优化推进药品监管与卫生技术评估(HTA) 的政策与流程。CIRS为工业界、监管者、HTA 和其他医疗利益相关者提供国际性评估，可进行会面、辩论并通过法国科学的创新应用建立监管和报销政策，从而促进药品的可及性。

本报告中文版由科睿唯安编译， 英文版由International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticalsf or Human Use （ICH）和Center for Innovation in Regulatory Science（CIRS）联合发布，且著作权属于 ICH。ICH 的相关权利及声明请见其官网（https://www.ich.org/page/legal-mentions）

摘  要  Abstract

本研究通过国际监管科学创新中心（CIRS）与国际人用药品注册技术协调会（ICH）合作开发并定义的在线调研问卷，监测并评估ICH 非常任、非创始的监管机构成员对ICH 二、三级指南，以及ICH 观察员对ICH 一级指南的执行和落实情况，重点介绍ICH 指南执行和落实情况评估结果、主要监管机构成员和ICH 观察员的自我评估，以及跨国制药公司对各监管机构执行情况的反馈。研究结果表明，各参与研究的监管机构对ICH 指南的执行和落实程度非常高，制药企业看法与监管机构自我评估结果一致。

The study is to assess implementation and adherence to ICH Guidelines by ICH non-Standing & non-Founding Regulatory Members for Tier 2 and 3 Guidelines as well as ICH Observer for Tier 1 Guidelines through the online questionnaire developed and defined by CIRS in collaboration with ICH. It focuses on the assessment of implementation and adherence across ICH Guidelines, self-assessment from major ICH Members/Observers and international pharmaceutical companies’ perception across the authorities. The results demonstrate that in general, there is a strong level of implementation and adherence across the agencies studied, as well as alignment between the perception of the companies and the self-declaration of authorities studied.

关键词  Key words

ICH ；监管；指南；执行

ICH; regulation; guideline; implementation

一、背景和目的

国际人用药品注册技术协调会（ICH）议事规则规定，应建立程序监测国际协调工作的进展情况，并掌握ICH 指南执行和落实的现状。

ICH 创始工业界成员同意在2017 年进行第1 阶段试点研究，调研制药公司对ICH 指南执行和落实情况的观点和看法。作为一家独立的第三方机构，国际监管科学创新中心（CIRS）开发了一套概念验证调查问卷，用于调研美国药品研究与制造企业协会（PhRMA）、欧洲制药工业协会联合会（EFPIA）和日本制药工业协会（JPMA）的企业会员对一级和二级ICH 指南的执行和落实情况的观点和看法。第1 阶段研究结果表明可以对企业开展问卷调查，各企业的问卷回复率很高，表明企业对该项目具有浓厚的兴趣。

2018 年，ICH 与CIRS 进行了一项后续研究，以评估ICH指南是否得到了充分的执行和落实。该阶段（即第2a 阶段）的目的是在第1 阶段调研结果和经验的基础上继续推进。CIRS 与ICH 和ICH 执行委员会合作开发了一套在线调查问卷和相关定义。该项调查由制药公司（评估所有参与调查的监管机构）和监管机构（仅进行自我评估）完成，以进行差距分析。该项研究的报告已获得ICH 管理委员会（MC）的批准并发表。此外，CIRS 还为ICH 撰写了一份报告，进一步分析问卷中自由发表的意见部分，从而进一步支持ICH 的工作（包括培训工作）。

在新加坡举行的2019 年ICH 会议上，ICH 管理委员会与ICH 执行联合领导者（Jerry Stewart 和Junko Sato） 共同提议于2020/2021 年进行后续调查。本报告中所述的研究（此处称为第2b 阶段）主要用于协助ICH 管理委员会进行选举。2021年1 月～ 3 月期间完成了数据收集、清理和分析，随后向各监管机构提交了一份定制报告，并于4 月向ICH 管理委员会提交了一份完整报告的初稿。提交报告初稿后，分别于5 月和6 月将研究结果提交给ICH 管理委员会和ICH 大会。

二、目标和目的

本研究旨在监测监管机构对ICH 指南的执行和落实情况，并继续进行2019 年启动的评估项目。

具体目的包括：

①协助管理委员会确定ICH非常任和非创始的监管机构成员是否符合2021 年6 月颁布的管理委员会选举的入选标准。

②允许有兴趣在未来成为ICH 成员的参与观察员查阅调查结果，以确认其是否具备资格。

长期目标是建立由ICH 主导的可持续的机制，来长期评估ICH 指南的执行和落实情况，以便为ICH 利益相关方提供其目标中所述的多方面信息，从而履行ICH 的使命。

三、范围和方法

CIRS 调整了2019 年第2a阶段研究中与ICH 合作开发的研究调查问卷和在线数据收集工具（DCT）。针对“执行”和“落实”的概念，本研究沿用了2017 年第1 阶段研究中ICH 及其执行委员会共同制定的定义。2021 年1月~3 月期间，由制药公司（评估所有参与的监管机构）和监管机构（仅进行自我评估）填写调查问卷，以进行差异分析。

开发完成后的调查问卷将使用3 个递进的概念来评价指南的执行和落实情况（图1）：

此外，如果对指南的执行或落实不充分，则要求调查对象提供理由，包括具体证据和示例。

值得注意的是，对于一级和二级ICH 指南，要求调查对象完成调查问卷的全部内容（评估步骤1、2、3 和依据），而对于三级ICH 指南，由于完成53 份指南的调查问卷所需工作量较大，调查对象仅需回答与执行和落实情况相关的问题（步骤1 和步骤3）。为了保持一、二级指南和三级指南之间调查结果的一致性，本报告仅列出了步骤1（执行）和步骤3（落实）的结果。然而，全部完整的结果（包括一级和二级指南所涉及的步骤2）以及未汇总的结果已与参与组织共享，并提交给ICH。

本研究对下列ICH 指南进行了评估：

■ 一级（仅适用于ICH 观察员）

Q1 - 稳定性（考虑所有子部分）

Q7 - 原料药生产质量管理规范

E6（R2） - 药物临床试验质量管理规范（GCP）

■ 二级（仅适用于ICH 非常任和非创始的监管机构成员）

E2A- 临床安全数据的管理：快速报告的定义和标准

E2B（R3）- 临床安全数据的管理：个例安全报告传输的数据元素

E2D- 上市后安全性数据的管理：快速报告的定义与标准

M1- 监管活动医学词典（MedDRA）

M4 - 通用技术文档（CTD）

■ 三级（仅适用于ICH 非常任和非创始的监管机构成员）

对55 项指南进行了研究，其中属于Q、S、E、M 系列的53项具有唯一性[ 其中E9 和S5 两项指南分别作为E9 - E9（R1）和S5（R2） - S5（R3）被纳入两次]

参与差异分析的组织包括10家监管机构（仅进行自我评估）和40 家受邀企业。其中，监管机构包括6 家ICH 非常任和非创始的监管机构成员和4 家ICH 观察员（自愿参与）；受邀参与调研的企业为美国药品研究与制造企业协会、欧洲制药工业协会联合会、日本制药工业协会、美国生物技术创新组织（BIO）和国际仿制药和生物类似药协会（IGBA）的40 家会员企业，其中30 家大型制药企业（评估所有参与的监管机构）进行了回复。

四、结果

（一） ICH 监管机构成员（二级和三级指南）

1. 参与调查的制药企业概况

参与调查的制药企业特点：

40 家受邀公司中有30 家参与调查（回复率为75%）。

在ICH 非常任和非创始的监管机构成员执行二级和三级ICH指南方面，参与的制药公司均具有较丰富的经验。

30 家参与公司中有27 家拥有向至少1 家监管机构申报和执行至少1 项指南（二级或三级）的经验。

制药公司与ICH 非常任和非创始的监管机构成员合作的经验：针对选定的监管机构，参与公司需要提供关于某项指南的最新或相关经验。

通常而言，企业获得的最新或相关经验来自既往向监管机构注册的经验，或来自持续获取的监管信息及当地分支机构的意见。

在表示其拥有既往监管机构注册经验的制药公司中，91% 的公司是在2019 年或之后提交的资料。

公司类型：参与调查的公司被要求基于其提交药物注册申请的国家和地区说明公司类型。

超过80% 的公司为全球公司，基于监管机构或指南进行分类后，这一比例几乎没有变化。

公司的关注点：企业需要说明其药品研发的重点领域，例如创新药和（或）仿制药。

90% 接受调查的企业专注于创新药物研发。

2. 二级指南

（1）执行情况：调查要求监管机构和公司提供对所选定二级指南执行情况的看法。图2 中的第一个条形表示监管机构的自我评估（6 家ICH 非常任和非创始监管机构成员的汇总结果），第二个条形表示企业回复的数量。ICH 指南的排序首先根据问题1中监管机构标记为“已执行”的答案百分比降序排列，其次根据制药公司的答复排序。

关键信息

大多数指南被标记为已执行或正在执行中。

公司对执行情况的看法通常与机构的自我评估一致。

E2A、E2D 和M4 的“已执行”回复比例最高。

对于E2B（R3）和M1，大部分回复集中在“已执行”和“正在执行过程中”。

（2）落实情况：确认充分执行二级指南（未加修订或经合理修订）的监管机构被问及对落实情况的看法。落实与否关系到监管机构在实践中是否长期应用ICH 指南的所有已确定的相关要素、概念和原则。图3 中ICH 指南的排序首先根据问题1.3 中监管机构标记为“落实”的答案百分比降序排列，其次根据公司的答复排列。

关键信息

对于经确认已执行的指南，通常认为落实情况较好，或评估落实情况为时过早，尤其是E2B（R3）指南。

总体而言，公司的看法与监管机构的自我评估一致。

（3）落实不充分的原因：图4 概述了企业对选定指南回复为“落实不充分”的理由。

关键信息

由于没有监管机构对二级指南回复为“未落实”，因此图4 仅显示了制药公司提供的原因对所有参与研究监管机构的汇总。

然而，值得注意的是，认为指南落实不充分并随后提供依据的公司数量较少（E2A、E2D和M4 指南分别有3 家、5 家和11 家）。

根据制药公司的看法， 对E2A、E2D 和M4 指南未落实的最常见原因是监管机构纳入了额外要求或指南应用缺乏一致性。

M4 指南收到的回复数量最多， 导致未落实的原因也多种多样。

（4）与2019 年调查结果的对比：图5 和图6 比较了2019年和2021 年关于ICH 非常任和非创始监管机构成员（当时作为观察员的土耳其药品和医疗器械管理局除外）对二级指南执行和落实情况的调查结果。

执行进展的关键信息

仅在2 年内，宣布执行E2B（R3）指南的监管机构数量增加了3 个。

与2019 年结果相比，同一监管机构对E2D、M4 和M1 指南的执行情况有所进展。

总体而言，基于制药公司看法，与2 年前相比，监管机构执行指南的水平也有所提高。

落实进展的关键信息

对确认已执行的指南，通常认为落实情况较好。

基于监管机构的声明和制药行业的看法，与2019 年的研究（例如对E2D 指南落实情况的研究）相比，落实程度有所提高。

对于最近执行的一些指南和监管机构，评估落实情况为时过早，例如E2B（R3）指南。

3. 三级指南

（1）执行情况：监管机构和制药公司被要求回答对选定三级指南执行情况的看法。图7~ 图10 中的第一个条形表示监管机构的自我评估（6 家ICH 非常任和非创始监管机构成员的汇总结果），第二个条形表示公司回复的数量。ICH 指南的排序首先根据问题1 中监管机构标记为“已执行”的答案百分比降序排列，其次依据公司的回复排列。

质量指南的关键信息

总体而言，ICH 监管机构成员关于ICH 质量指南执行情况的自我评估与制药公司对执行情况的看法一致。

汇总结果显示，总体而言指南被视为已执行。

几项指南，尤其是Q12 指南，仍处于正在执行过程中或未执行阶段。

安全性指南的关键信息

对各利益相关方的汇总结果表明，总体而言安全性指南被视为已执行。

少数指南， 尤其是S11 和S5(R3) 指南，仍处于正在执行过程中或未执行阶段。

有效性指南的关键信息

根据制药公司看法和监管机构的自我评估，大多数有效性指南被视为已执行。

几项指南，尤其是E9（R1）指南，仍处于正在执行过程中或未执行阶段。

多学科指南的关键信息

根据大多数企业的看法和监管机构的评估，M7（R1）和M3（R2）指南被视为已执行。

M9 指南被视为主要处于正在执行过程中。

（2）落实情况：调查要求各组织就落实情况提供看法。落实与否关系到监管机构在实践中是否长期应用ICH 指南的所有已确定的相关要素、概念和原则。图11~ 图14 中ICH 指南的排序首先根据问题1.3 中监管机构标记为“已落实”的答案百分比降序排列，其次根据公司的回复率排列。

质量指南的关键信息

对于经确认已执行的ICH 质量指南，基于监管机构的自我评估和制药公司的看法，通常认为落实情况较好。

对于Q12 指南，由于没有监管机构宣布已执行该指南，所以未收到关于落实情况的回复，但有4 家监管机构确认其正在执行过程中。

安全性指南的关键信息

根据制药公司和监管机构的回复，对已执行的安全性指南的落实情况良好。

对于S5（R3） 指南， 由于没有监管机构宣布已执行该指南，所以未收到关于落实情况的回复，但有3 家监管机构确认其正在执行过程中。

有效性指南的关键信息

基于监管机构的自我评估和制药公司的看法，总体而言，大多数监管机构均落实了有效性指南。

对于S9（R1） 指南， 由于没有监管机构宣布已执行该指南，所以未收到关于落实情况的回复，但有3 家监管机构确认其正在执行过程中。

多学科指南的关键信息

基于监管机构的自我评估，6家监管机构中有3 家落实了M3（R2） 与M7（R1） 指南， 这与制药行业的看法大体一致。

（二）ICH 观察员（一级指南）

1. 参与调查的制药企业概况

关键信息

大多数参与企业拥有与被研究的ICH 观察员交流的经验（图15）。

制药公司与ICH 观察员相关的经验：针对选定的监管机构，参与调查的制药公司需要提供关于某项指南的最新或相关经验。

关键信息

制药公司与ICH 观察员相关的最新或相关交流经验来自既往递交的申报资料的经验。

在表示其拥有既往监管机构注册经验的制药公司中，93% 的公司是在2019 年或之后提交的资料（图16）。

公司类型：参与调查的公司被要求基于其提交药物注册申请的国家/ 地区说明公司类型。

关键信息

80% 以上的公司为全球公司，且针对不同监管机构的比例一致（图17）。

公司的关注点：企业需要说明其药品研发的重点领域，例如创新药和（或）仿制药。

关键信息

约80% 的制药公司专注于创新药物的研发（图18）。

2. 执行情况

调查要求监管机构和企业提出对一级指南执行情况的看法。图19 中的第一个条形表示监管机构的自我评估（4 家ICH 观察员的汇总结果），第二个条形表示公司回复的数量。ICH 指南的排序首先根据问题1 中监管机构标记为“已执行”的答案百分比降序排列，其次根据公司的回复排序。

关键信息

3 家监管机构宣称已执行指南E6（R2）、Q7 和Q1 ；这与制药行业的看法基本一致。

对于Q1 指南，2 家监管机构已执行，还有2 家尚在执行过程中。

3. 落实情况

确认充分执行指南（未加修订或经合理修订）的组织机构被问及对落实情况的看法。落实与否关系到监管机构在实践中是否长期应用ICH 指南的所有已确定的相关要素、概念和原则。图20中ICH 指南的排序首先根据问题1.3 中监管机构标记为“已落实”的答案百分比降序排列，其次根据公司的回复排列。

关键信息

对于已执行的指南，通常认为落实情况较好。

4. 落实不充分的原因

图21 概述了对选定指南回复为“落实不充分”的理由。

关键信息

由于没有监管机构对一级指南回复为“未落实”，因此图21仅显示了制药公司提供的原因对所有参与研究监管机构的汇总。

然而，值得注意的是，认为未落实指南并且随后提供依据的制药公司数量较少（仅3 家制药公司回复Q1 和Q7 指南未落实）。

最常见的未落实指南的原因是其他本土指南与所执行的指南相冲突，并妨碍了对ICH 指南的完全落实。

（三）执行情况汇总分析

为了比较监管机构的自我评估和制药公司的看法并找到两者之间的一致性，我们进行了一项评估，以总结监管机构执行各级别ICH 指南的共识情况。表1~ 表6 所示为该项评估的结果。

1. ICH 监管机构成员对二级指南的执行情况

关键信息

2 家监管机构执行了所有二级指南。

根据监管机构自评估和大多数制药公司观点的共识，所有监管机构均执行了E2D 和M4 指南；其次，6家监管机构中有5 家执行了E2A 指南。

2. ICH 监管机构成员对三级指南的执行情况

6 家监管机构成员中有5 家执行了三级指南中超过70% 的部分。根据不同主题，对三级指南的执行结果整理如下。

（1）质量指南

质量指南的关键信息

6 家监管机构中有4 家执行了超过14 项（87%）质量指南（共18 项）。

（2） 安全性指南

安全性指南的关键信息

6 家监管机构中有4 家执行了超过13 项（87%）安全性指南（共15 项）。

（3） 有效性指南

有效性指南的关键信息

所有监管机构均认为E2C(R2) 和E2E 指南已执行。

6 家监管机构中有4 家执行了超过13 项（76%）有效性指南（共17 项）。

（4） 多学科指南

多学科指南的关键信息

6 家监管机构中有4 家执行了M3(R2) 和M7(R1) 指南。

3. ICH 观察员对一级指南的执行情况

关键信息

研究纳入的4 家ICH 观察员全部执行了E6(R2) 指南。

结果表明，2 家监管机构执行了所有一级指南。

（四） 落实情况汇总分析

为了比较监管机构的自我评估和制药公司的看法并找到两者之间的一致性，我们进行了一项评估，以总结监管机构对落实各层级ICH 指南的共识情况。表7~ 表12 所示为该项评估的结果。

1. ICH 监管机构成员对二级指南的落实情况

关键信息

基于监管机构自我评估和大多数制药公司观点的共识，5 家监管机构已执行并落实E2D 和M4 指南。

4 家监管机构已落实E2A 指南。

对于指南未落实的情况，主要是由于近期才执行该指南，当前评估落实情况为时过早[ 例如E2D、M4和E2B（R3）中每项指南都有1 家监管机构属于这种情况]。

2. ICH 监管机构成员对三级指南的落实情况

在所有6 家监管机构成员中，对三级指南落实的百分比范围为2%~92% ；落实水平较低的情况是由于指南未执行或仅在最近才执行所致。6 家监管机构成员中有3 家落实了三级指南中超过70% 的部分。根据不同主题，对三级指南的落实结果整理如下。

（1） 质量指南

质量指南的关键信息

至少3 家监管机构已落实大多数质量指南。

对于指南未落实的情况，主要是由于近期才执行该指南所致，当前评估落实情况为时过早（例如，2 家监管机构对Q6A 指南的落实情况）。

（2） 安全性指南

安全性指南的关键信息

至少3 家监管机构已落实大多数安全性指南。

（3） 有效性指南

有效性指南的关键信息

至少3 家的监管机构已落实大多数有效性指南。

（4） 多学科指南

多学科指南的关键信息

3 家监管机构已落实M3(R2) 和M7(R1) 指南，1 家监管机构落实了M9 指南。

3. ICH 观察员对一级指南的落实情况

关键信息

所有ICH 观察员均已执行E6(R2) 指南，但仅有2 家ICH 观察员执行了所有指南。

五、结论

第2b 阶段研究结果显示，参与调查的6 家ICH 非常任和非创始监管机构成员和4 家ICH 观察员对ICH 指南的执行和落实情况良好，且参与研究的30 家制药公司的看法与监管机构的自我评估之间具有良好的一致性。

大多数ICH 非常任和非创始监管机构成员已执行并落实了二级指南。与2019 年的调研结果相比较，总体而言，指南执行比例在过去2 年中有所增加。对于三级指南，有证据表明，该层级中的大多数指南已由监管机构执行并得到落实，或正在执行过程中。

研究结果表明，2 家ICH 观察员执行并落实了所有一级指南。

总体而言，研究结果显示监管机构和制药公司持续履行承诺并支持ICH 的使命，即实现全球法规协调统一，并确保以最节约资源的方式开发、注册和持续生产安全、有效和高质量的药物，同时达到高标准。这些调查结果可用于支持ICH 成员申请的相关决策、促进指南执行情况的沟通、提高ICH 培训活动的针对性，以及未来对ICH 指南的修订。

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第一作者简介

Juan Lara，博士，国际监管科学创新研究中心（CIRS），研究分析师。专业方向：监管研究

通讯作者简介

Magda Bujar，博士，国际监管科学创新研究中心（CIRS），战略发展经理。专业方向：监管计划优化与监管决策框架

《中国食品药品监管》杂志

国际标准连续出版物号：

ISSN 1673-5390

国内统一连续出版物号: 

CN 11-5362/D

期刊级别： 国家级   

刊期：月刊

《中国食品药品监管》作为国家药品监督管理局机关刊，创刊于1998年，目前是国家药品监督管理局主管的隶属于中国健康传媒集团的科学性、专业性核心期刊；更是研究和宣传中国食品药品监管政策、建立科学监管理念、提高监管水平、服务我国食药产业健康发展的重要平台。

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